Блог

Mar 24, 2023

Эволюционно консервативные паттерны экспрессии генов аффективных расстройств, выявленные с помощью скрещивания

Научные отчеты, том 12,

Том 12 научных отчетов, номер статьи: 20836 (2022) Цитировать эту статью

1324 Доступа

1 Цитаты

52 Альтметрика

Подробности о метриках

Широко распространенные, изнурительные и часто резистентные к лечению депрессии и другие нервно-психические расстройства, связанные со стрессом, представляют собой острую нерешенную биомедицинскую и социальную проблему. Хотя животные модели этих расстройств обычно используются для изучения патогенеза стресса, их часто трудно перевести на разные виды в ценные и значимые клинически значимые данные. Чтобы решить эту проблему, мы использовали несколько межвидовых/кросс-таксоновых подходов для идентификации потенциальных эволюционно консервативных дифференциально экспрессируемых генов и их наборов. Мы также оценили обогащение этих генов сайтами связывания ДНК транскрипционных факторов ниже и выше их генетических последовательностей. Для этого мы сравнили наши собственные транскриптомные данные мозга RNA-seq, полученные от крыс и рыбок данио, находящихся в хроническом стрессе, с общедоступными транскриптомными данными человека для пациентов с большой депрессией и их соответствующих здоровых контрольных групп. Используя эти данные трех видов, мы затем проанализировали их дифференциальную экспрессию генов, обогащение набора генов и сети белок-белкового взаимодействия в сочетании с проверенными инструментами для объединения данных. Этот подход позволил нам идентифицировать несколько ключевых белков головного мозга (GRIA1, DLG1, CDH1, THRB, PLCG2, NGEF, IKZF1 и FEZF2) как многообещающие, эволюционно консервативные и общие аффективные «концентрационные» белки-мишени, а также предложить новый набор генов. которые могут быть использованы для дальнейшего изучения аффективного патогенеза. В целом, эти подходы могут способствовать межвидовому транскриптомному анализу мозга и потребовать дальнейших межвидовых исследований предполагаемых общих молекулярных механизмов аффективного патогенеза.

Стресс вызывает широкий спектр поведенческих, молекулярных и физиологических реакций1,2,3,4,5,6,7 in vivo, а также клинически вызывает различные аффективные расстройства, включая тревогу, депрессию и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)8,9, 10,11. Хотя эти нервно-психические расстройства широко распространены, изнурительны и часто резистентны к лечению12,13,14, их понимание осложняется неоднородностью и неясными патологическими механизмами и факторами риска15,16. Для решения этих проблем широко используются животные (экспериментальные) модели для изучения патогенеза стресса и реконструкции клинических аффективных расстройств17,18,19.

В этих экспериментальных моделях, обычно использующих различные протоколы хронического непредсказуемого стресса (CUS)20,21,22,23,24, обычно участвуют грызуны, подвергающиеся воздействию различных стрессоров в течение нескольких недель22,24,25,26,27, чтобы вызвать тревогу и/или депрессию. например, «аффективные» поведенческие и физиологические изменения28,29,30, которые напоминают наблюдаемые клинически31,32. Рыбка данио (Danio rerio), признанная важным новым модельным организмом при моделировании заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), широко используется в трансляционной биомедицине33,34,35,36. В дополнение к нейроповеденческим данным грызунов, рыбки данио также становятся популярными в исследованиях стресса37,38. Их растущая полезность в этой области подтверждается тем фактом, что рыбки данио очень гомологичны человеку как генетически, так и физиологически39,40, и имеют эволюционно консервативные системы нейротрансмиттеров41,42 и нейроморфологию43,44. Как и грызуны, рыбки данио в настоящее время широко используются для моделирования аффективных расстройств, связанных со стрессом45,46,47, обычно с использованием различных водных протоколов, анализов и тестов, адаптированных к таковым на грызунах48,49,50,51,52.

Однако все модели на животных довольно сложно полностью сравнить с людьми, что требует новых методов перевода результатов экспериментального моделирования в клинические условия. Стремясь выявить «основной», эволюционно консервативный патогенез и признавая важность межвидового анализа в исследованиях ЦНС53,54, мы провели углубленный пилотный межвидовой/межтаксоновый анализ транскриптомных данных мозга у рыбок данио и крыс. и людей, чтобы идентифицировать предполагаемые новые «общие» молекулярные мишени для аффективных расстройств ЦНС, вызванных хроническим стрессом.